本文原载于公众号“生命科学煲汤人”。
(资料图片仅供参考)
生命科学煲汤人是浙江大学团队创建的生命科学趣味科普公众号，聚焦解读生物医学领域时事热点和前沿进展，用脑思考生命演化的历史，用心记录科学前进的时代。将生命奥秘熬成易于消化的汤，在清晨和黄昏为你端上。原文题目：机械力与细胞迁移：喜硬不喜软，遇强则更强
发育中的个体，愈合的伤口，扩散转移的肿瘤，都在告诉我们：生物体最小的功能单位——细胞，处在永恒的运动之中。
大量研究表明，细胞迁移，也即细胞在体内的自主移动，在健康和疾病进程中都至关重要。健康的个体内，细胞迁移受到精确调控，高度有序；而当这种秩序被破坏，疾病也随之到来。
鉴于细胞迁移的重要生理意义，人们对细胞迁移机制的兴趣由来已久。然而，在很长一段时间内，科学界对细胞迁移的理解仅限于一些指导细胞从一处向另一处迁移的生物化学信号。这些信号的本质大多是一些蛋白质或小分子物质，吸引细胞向着信号浓度高的方向迁移。借用中文中“趋”字的“奔赴”含义，细胞向某处迁移被命名为“趋化作用”，这些信号分子被命名为“趋化因子”。
例如，一种名为白细胞介素8（IL-8）的趋化因子会为一种名为中性粒细胞的免疫细胞“指路”，指导中性粒细胞向白细胞介素8浓度较高的地方运动。在身体遭遇感染时，遭受外敌攻击的细胞会通过释放白细胞介素8来“求援”，吸引中性粒细胞奔赴战场，与入侵者作战。
----------------------------------------------------------
生物化学趋化理论解释了许多重要的生理现象。然而，这一理论距离完全理解细胞迁移机制仍有很大差距。在过去的二三十年中，科学家们开始认识到在细胞迁移中，物理因素，尤其是机械力的作用，对细胞迁移有重要的意义。
机械力对细胞迁移有影响似乎是显而易见的。细胞在某种基质中爬行，必然受到基质的机械力作用；细胞在液体环境中迁移，必然受到液体阻力的作用。
有时由于研究难度高，由于没有合适的研究体系，由于学科开创者的导向，由于研究者先入为主的观念，最自然、最显而易见的想法也会遭到冷遇。而当这些自然而然的想法被重新发现时，就会成为绝妙的创意。
----------------------------------------------------------
来自基质的机械力：喜硬不喜软
为研究细胞外基质来源的机械力对细胞迁移的影响，研究人员制造了硬度可控的凝胶作为细胞培养基质：这些胶多为小分子单体（如丙烯酰胺）交联后的产物，胶的硬度由交联密度决定，交联密度由小分子单体的浓度决定。为方便细胞黏附，基质中还添加了胶原蛋白和纤连蛋白。
在制胶过程中，若分多次在胶槽中加入液态凝胶，待上一薄层胶凝固，立刻加入一薄层单体浓度稍大一些的胶，反复重复这一过程，就制造出了硬度具有梯度变化特性的凝胶。这些胶的硬度展现出从左到右逐渐增大的特点。
如上图显示，当细胞被铺在硬度均匀的凝胶上时，细胞向左还是向右迁移，几乎是随机的；而被铺在硬度从左到右逐渐增大的凝胶上时，绝大多数细胞都会向右，也就是向着基质硬度更高的方向迁移。
这一现象被命名为Durotaxis，中文名为“趋硬性”，即细胞倾向于向更硬的基质迁移。
细胞何以“趋硬”？一种理论认为细胞在硬基质上迁移速度更快是细胞表现出趋硬性的一个原因。细胞通过黏着斑锚定胞外基质，黏着斑在胞内与细胞骨架相连；基质对黏着斑的拉力使细胞获得牵引力。好比抓住弹簧的一端拉伸相同的距离时，越硬的弹簧拉力越大；黏着斑锚定的细胞外基质硬度越高，意味着细胞做相同的位移时，获得的牵引力越强，细胞也就更倾向于向这个方向迁移。
用通俗的语言来说，如果把细胞比作一个知觉灵敏的小人，那这个小人倾向于跑到更硬的床上去睡觉。细胞趋硬的“癖好”可以在医学上被利用。比如，有证据显示较硬的肿瘤更不容易转移，有着更高的术后存活率。这一现象可能源自硬肿瘤对其自身的肿瘤细胞约束力较强，其中的肿瘤细胞更加“安土重迁”。
当然，细胞这种听起来有点奇怪的癖好也会成为一些疾病的诱因。肝纤维化是肝硬化的前奏；若肝脏中的成纤维细胞因为某种原因分泌胶原纤维过多，会导致局部肝组织硬度增加；由于“趋硬性”，硬度增加的肝组织会吸引更多的成纤维细胞赶来制造更多的胶原纤维，使肝组织进一步硬化...这一过程可能会形成一个恶性循环，最终导致不可逆的肝硬化。
----------------------------------------------------------
来自液体环境的机械力：遇强则更强
约翰·霍普金斯大学的Konstantopoulos课题组将目光投向了细胞所在液体环境的粘稠度对细胞迁移的影响。他们将多种细胞系分别放入充满正常粘度液体和高粘度液体的狭窄通道中，以细胞在这些液体中的移动速度作为迁移能力的测量指标。
按照我们生活中的经验，在空旷的原野上，我们可以快速奔跑；而在茂密的灌木丛中穿行则步履维艰。同样，在粘稠的蜂蜜中游泳（虽然几乎没有人有过这种体验），可想而知泳速远不及在水中游泳。
然而，出人意料的是，高粘度通道中的细胞的移动速度明显加快，和正常粘度液体相比加快了40%。
这些细胞不遵守物理定律么？
研究人员探索了这一现象背后的分子机制。他们发现，高粘度流体首先促进一种富含ARP2/3的肌动蛋白的蛋白质丝伸长，进一步打开细胞膜上的水通道AQP5并增加水分摄入。细胞吸水膨胀，细胞膜的张力增加，促使一种名为TRPV4钙离子通道打开；流入细胞内的钙离子激活肌球蛋白的蛋白质丝，诱导细胞运动。这一连串的反应促使细胞产生更多的力来克服高粘度流体所施加的阻力，移动速度反而变快了。
令人匪夷所思的是，细胞在暴露于高粘度介质后仍能保持“记忆”。这意味着，如果将这些细胞在高粘度介质中放置几天，然后将其转移到正常粘度介质中，它们仍将以更快的速度移动。细胞如何保持这种记忆目前仍然是一个悬而未决的问题。
研究人员进一步探究了细胞对液体粘度的记忆是否在体内环境中也继续存在。他们将人乳腺癌细胞置于高粘度介质中6天，然后将其置于正常粘度介质中；随后将这些细胞注射到鸡胚胎和小鼠体内。
体内实验的结果与体外实验高度一致。与未预暴露在高粘度环境中的细胞相比，预暴露于高粘度环境的癌细胞在动物体内转移和扩散的能力大大增加。
一般来说，癌组织的组织液比健康组织中正常细胞之间的组织液更粘稠。这一结果表明，癌细胞周围环境中高粘度的液体可能是促进癌细胞转移的重要机制。
当癌细胞在体内迁移时，它们会在具有不同液体粘度的环境中移动。从这个角度来讲，在癌细胞中感知和响应粘度变化的分子有望成为干预癌细胞迁移的潜在药物靶点。对癌细胞迁移的更深入了解，可以帮助研究人员研发出更好的癌症疗法。
----------------------------------------------------------
风可以吹走一张纸，却吹不走一只蝴蝶。细胞对机械力的响应使人感慨，生命的每一个微小的组成单元都有自己的想法，自己的意志。作为数十万亿微小生命的组合体，在生活的种种“机械力”作用下身不由己，多是一件有些令人惋惜的事。
全文共3100字，感谢你看完。生命科学煲汤人聚焦解读生物医学领域时事热点和前沿进展，用脑思考生命演化的历史，用心记录科学前进的时代。将生命奥秘熬成易于消化的汤，在清晨和黄昏为你端上。
参考文献
Kolaczkowska E, Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation. Nat Rev Immunol. 2013 Mar;13(3):159-75.
Sunyer R, Conte V, Escribano J et al. Collective cell durotaxis emerges from long-range intercellular force transmission. Science. 2016 Sep 9;353(6304):1157-61.
Bera K, Kiepas A, Godet I, Li Y et al. Konstantopoulos K. Extracellular fluid viscosity enhances cell migration and cancer dissemination. Nature. 2022 Nov;611(7935):365-373.